ملاتونین گیرنده مولکول می تواند تغییر ساعت بیولوژیکی

به تازگی کشف مولکول می تواند زیر و بم ریتم شبانه روزی با اتصال به یک گیرنده ملاتونین در ساعت بیولوژیکی با توجه به تحقیقات جدید در موش سوری.

مانند تنفس و یا چشمک زدن, اکثر مردم اصلا متوجه رفتارهای ما ریتم شبانه روزی تنظیم مانند هضم غذا و خواب و بیداری چرخه.

اما زمانی که ریتم شبانه روزی خرابی در نتیجه می تواند هر یک از طیف گسترده ای از جدی و مزمن اختلالات از بی خوابی و افسردگی به چاقی و دیابت و اختلال دوقطبی.

یک کلید به قطعه پازل از ریتم شبانه روزی و اختلالات آنها درگیر است ملاتونین هورمونی است که در مغز تولید می کند در شب به منظور تسهیل در به خواب رفتن و ریز لحن شبانه روزی تنظیمات.

تحقیق در طبیعت می تواند تسهیل توسعه درمان های هدفمند است که می تواند یا تقلید و یا مقابله با اقدامات ملاتونین. ملاتونین است دخیل در متعدد شبانه روزی اختلالات اعم از افسردگی, کوری, فصلی, اختلال خلقی و اختلالات خواب به مشکلات به عنوان یک نتیجه از جت لگ و تغییر کار می کنند.

تعمیر ساعت بیولوژیکی

“این کشف به ما اجازه می دهد در حال حاضر تمرکز بر توسعه منحصر به فرد از مولکول های جدید به تولید پاسخ است که می تواند الگوهای خواب و دیگر ریتم های بیولوژیکی در خط با محیط زیست نور و تاریکی چرخه ارائه احساس خوب بودن است که تنها با تجربه هنگامی که چنین ریتم ها در همگام سازی می گوید:” مارگاریتا L. Dubocovich استاد داروشناسی و سم شناسی گروه در Jacobs دانشکده پزشکی و علوم پزشکی در دانشگاه بوفالو.

این مطالعه به تشریح سه عامل اصلی دستاوردها:

  • کشف لیگاندهای نامربوط به هر گونه شناخته شده ملاتونین لیگاندهای گیرنده از طریق محاسباتی docking (شبیه سازی سه بعدی اتصال) بیش از 150 میلیون متنوع “را بر روی تقاضا” مولکول.
  • کشف این مولکول (UCSF 7447 و UCSF 3384) که هرگز قبل وجود داشته ضمیمه با استحکام بالا و انتخاب برای انسان و یا موس MT1 گیرنده ملاتونین. آنها را تولید سلولی پاسخ مخالف به کسانی که ملاتونین می کند که این منطق برای ماوس شبانه روزی رفتار است.
  • این کشف که به همراه پاسخ دیده می شود در شرایط in vitro ترجمه شده به طور مستقیم به داخل بدن و عملکرد کاهش تنظیم به محیط زیست نور/دوره تاریک در مدل موش jet lag با یکی غیر منتظره پیدا کردن نشان می دهد که آنها به تقلید ملاتونین به زیر و بم کردن ریتم در غیاب نور نشانه.

انتشار در بهار گذشته از اولین کریستال ساختار MT1 گیرنده بیشتر تسهیل این کار ارائه این تیم با “الگو” به جا جدید ملاتونین مولکول گیرنده جیب.

“برای ما این بود که در ابتدا هیجان انگیز به تازگی از لیگاندهای جدید پدید آمده است که از اتصالات اعضای فوق العاده بزرگ کتابخانه شیمیایی به ساختار گیرنده” می گوید: Brian K. Shoichet استاد شیمی دارویی وزارت در دانشگاه کالیفرنیا در سان فرانسیسکو.

“این چیزی است که یکی همیشه امیدوار است در یک ساختار مبتنی بر برنامه—پیدا کردن جدید شیمی تصور نیست از شناخت درون زا لیگاند (اینجا ملاتونین). چه ساخته شده این مضاعف هیجان انگیز بود برای دیدن جدید بیوشیمیایی منجر به جدید سیگنالینگ در Roth, آزمایش های آزمایشگاه و غیر منتظره حیوانات فارماکولوژی در Dubocovich آزمایشگاه.”

“من UNC آزمایشگاه صرف بیش از یک سال و توصیف داروشناسی و دارو-مانند خواص مولکول های قبل از ما می تواند دست آنها را برای تست حیوانی در Dubocovich آزمایشگاه در UB. همه ما هیجان زده برای دیدن که ترکیبات جدید برایان و من تا به حال کشف شده بود جالب خواص در موش” می افزاید: Bryan L. راث یک استاد در دانشگاه کارولینای شمالی در چپل هیل دانشکده پزشکی.

تعیین مولکول

تحقیقات جدید کلاه چه Dubocovich می گوید شده است او را 15 سال و جستجو برای کشف MT1 لیگاندهای.

“از آنجایی که ما نشان داده است که ملاتونین اثر از تنظیم مجدد ساعت بیولوژیکی in vivo شبانه روزی مدل رخ می دهد از طریق اقدامات در MT1 گیرنده های ما متمرکز از طریق های مختلف همکاری در جستجو برای لیگاندهای که بهتر است متناسب با انسان گیرنده ملاتونین,” او می گوید. “ما امیدواریم که همواره برای پیدا کردن انتخابی MT1-نوع مولکول یا یکی که با این نسخهها کار به زیر و بم ریتم شبانه روزی پاسخ به ملاتونین و یا نقطه مقابل آن با مولکول های کشف شده در این مطالعه است.”

هدف نهایی او می گوید: همیشه به توسعه مواد مخدر است که می تواند آدرس تمام اختلالات که اختلال ریتم شبانه روزی می شود.

“پس” او می گوید: “هنگامی که برایان Schoichet به نام به سوال در مورد منافع ما در تست ما شبانه روزی ماوس مدل های رمان مولکول های آنها شناسایی شده بود از او فوق العاده-کتابخانه بزرگ از بیش از 150 میلیون ترکیبات ما مشتاق به همکاری!”

Dubocovich توصیف UCSF گسترده کتابخانه مجازی به عنوان یک “معدن طلا” از میلیون ها مولکول های با اشکال مشخص که بسیاری از آنها هرگز سنتز شده یا در طبیعت دیده و همه آنها در دسترس برای استخراج از معادن و “docking” (اتصالات) به جیب هدفمند گیرنده. تیم پیشرفته تحقیقات به طور مستقیم از کشف این مولکول به ارزیابی توانایی های خود را به تقلید و یا مخالفت با اثر ملاتونین در vivo تظاهرات چگونه این مولکول تاثیر حیوانات’ شبانه روزی تابع.

این تیم در بر داشت آن را به خصوص جالب توجه است که دو مولکول های آنها کشف شده در این مطالعه تولید دو متمایز و مخالف ماوس شبانه روزی پاسخ که وابسته به ساعت و زمان و شرایط نور محیطی که حیوانات را تجربه کنند.

در این آزمایش که در آن شروع تاریکی پیشرفته (شناخته شده به عنوان reentrainment یا jet lag model) مولکول های آهسته این reentrainment و یا تنظیم یک اثر مخالف است که ملاتونین. اما هنگامی که محققان در معرض موش به ثابت تاریک دو مولکول نشان می دهد یک اثر یکسان است که از ملاتونین.

“این می تواند به طور بالقوه مفید برای کشیدن ریتم به 24 ساعت در روز در جمعیت های حذف شده از نور طبیعی/تاریک قرار گرفتن در معرض از جمله نابینایان و همچنین برخی از کارگران شیفت, زیر دریایی کارگران و یا کسانی که مشغول به کار در محیط های افراطی مانند کاشفان قطبی,” او می گوید.

وعده ‘chronopharmacology’

“زمانی که بدن در معرض یک تغییر ناگهانی در نور/تیره چرخه مانند آنچه که ما تجربه زمانی که ما در سراسر قاره سفر وجود ندارد زمان کافی برای این ساعت بیولوژیکی برای تنظیم پس از رسیدن به مقصد” Dubocovich توضیح می دهد.

“دادن این مولکول های جدید در مناسب ساعت زمان تحت نور/تیره چرخه اجازه می دهد ما برای کاستن توانایی ما برای تنظیم به محیط جدید به طور بالقوه ارائه یک درمان برای انواع خاصی از جت لگ و مهمتر از پرداختن به شرایط دیگر تحت تاثیر ریتم شبانه روزی اختلالات مانند شیفت کار اختلالات خواب و افسردگی,” او می گوید.

این یافته را تقویت افزایش علاقه در chronopharmacology این قضیه آن است که دارو داده می شود در زمانی که بیمار ساعت بیولوژیکی آماده است برای دریافت آنها—با توجه به شرایط دقیق زمان از روز و روشنایی محیط زیست—تولید خواهد شد موثر تر نتیجه.

Dubocovich می گوید گام بعدی خواهد بود برای شناسایی مولکولی و مسیرهای سیگنالینگ است که ترجمه پاسخ اعمال شده توسط این مولکول از زمان تعامل آنها با گیرنده در ساعت بیولوژیکی برای نهایی شبانه روزی رفتار بیان شده در یک ماوس و یا انسان.

اضافی نویسندگان از UC San Francisco, UNC دانشگاه در بوفالو موسسه ملی سوء مصرف مواد Enamine Ltd. ملی, دانشگاه کیف Chemspace و دانشگاه کالیفرنیای جنوبی.

حمایت از تحقیق و پژوهش در آمد از NIH های NIMH مواد مخدر روانگردان غربالگری قرارداد Iea, بنیاد یاران, Jacobs دانشکده پزشکی و, علوم پزشکی, HFSP بلند مدت کمک هزینه تحصیلی کمک هزینه تحصیلی فوق دکتری از سوئد شورای پژوهش و بنیاد ملی علوم BioXFEL علم و فناوری مرکز.

منبع: دانشگاه بوفالو

tinyurlis.gdv.gdv.htclck.ruulvis.netshrtco.de

Leave a reply

You may use these HTML tags and attributes: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <s> <strike> <strong>