دستیابی به موفقیت در ژنتیک پزشکی برای بیماری های نادر

در اولین سال تولد اما لارسون بود و نه راه رفتن و یا ایستاده اما نه مقدار زیادی از دیگر بچه ها در آن سن و سال. او عاشق لی لی پدر و مادر خود را راه اندازی خود را در لانگ آیلند, n. y., صفحه اصلی, و او crawled با ذوق. پس از آن در 13 ماه, اما, پاهای, کار متوقف شد. مادر دایان لارسون جرقه بزند انگشت او و می گوید: “این مانند آن است.” اما متوقف تندرست. پاهای او را buckled زمانی که او به خودش کشیده تا به ایستاده. تغییر در او خزنده زیرکانه بود اما زمانی که پدر و مادر او نگاه یک تفاوت واضح بود—اما در حال حاضر تحت پوشش کمتر زمین و تلاش برای نگه داشتن سر خود را بالا.

پس از یک مجموعه از تست در جولای 2014 Larsons آموخته است که اما تا به حال به آتروفی عضلانی نخاعی (SMA) بالقوه مرگبار عصبی بیماری است که حملات عمدتا کودکان, سرقت از آنها توانایی راه رفتن و صحبت کردن و در بدترین موارد تنفس. او نورونهای حرکتی در حال مرگ بودند به دلیل کمبود شدید پروتئین به نام SMN (بقا موتور نورون) در بدن است. “شما را از طریق تاریک ترین تاریکی دوره” دایان می گوید. اما خانواده مشخص شد به “پایین رفتن باز می گوید:” مت لارسون اما پدر. “ما مایل به انجام تقریبا هر چیزی را برای مبارزه با این بیماری وحشتناک.”

نه چندان دور از Larsons خانه در Cold Spring Harbor Laboratory, زیست شیمیدان و متخصص ژنتیک مولکولی Adrian Krainer مشغول بود و در همان مبارزه است. او تا به حال شده است با بررسی ژنتیکی پایه های SMA از سال 2000 و می دانستم که مشکل گم شده و یا جهش یافته ضروری ژن SMN1. اما او همچنین قابل درک است که مردم حمل غیر فعال و بالقوه نجات آنالوگ که ژن SMN2. در سال 2004 او پیوست و نیروهای با فرانک بنت از Ionis داروسازی سعی کنید برای ایجاد یک دارو قادر به تغییر SMN2 در مبتلايان به طوری که آن می تواند در نهایت تولید عملکردی پروتئین SMN با هدف ameliorating پیشرفت بیماری. به این منظور محققان تبدیل شده به چیزی به نام آنتی سنس oligonucleotides.

برای اولین بار مفهوم بیش از 40 سال پیش آنتی سنس oligonucleotides (ASOs) کوتاه رشته ها از نظر شیمیایی تغییر DNA یا RNA (oligo در یونانی به معنی “چند” و نوکلئوتید هستند که ساختاری واحد را تشکیل می دهند که DNA و RNA). ASOs طراحی شده برای صفحه اصلی در رشته های RNA تولید شده توسط یک مشکل ژن و تغییر ژن بیان. که ASOs اتصال به یک بخش از هدفمند RNA به تولید (یا در برخی موارد توقف تولید) پروتئین که عدم وجود (یا وجود) علل بیماری. برای چندین دهه دانشمندان تا به حال زحمت کشیده تا ثابت کند که این استراتژی می تواند عملکرد یک دارو قادر به درمان یا پیشگیری از بیماری, اما آنها یافت می شود از جمله مشکلات جدی با سمیت و تحویل است که بسیاری آن را رها. هنوز چند محققان تحت فشار قرار دادند که بر موانع غلبه فقط در زمان برای بهره مندی از اطلاعات دقیق در مورد بیماری های ژنتیکی نشان داد ژنومیک انقلاب است. “آنتی سنس است که سفارشی ساخته شده برای بیماری که علت ژنتیکی می گوید:” برت Monia که در زمان بیش به عنوان مدیر عامل شرکت Ionis در ماه ژانویه از بنیانگذار استنلی Crooke. “این مظهر دقیق پزشکی است.”

Krainer بنت و همکاران خود را به نام خود SMA مواد مخدر nusinersen. در هنگام تزریق به مایع مغزی نخاعی آن coaxes رتبه غیر فعال نورون حرکتی ژن به SMN. با Biogen آنها شروع به آزمایش این دارو در انسان آزمایش های بالینی در سال 2011. این Larsons ثبت نام کرد اما بعد او واجد شرایط: تولد دوم خود را. پس از آن او دیگر نمی تواند خزیدن در همه. او اولین دوز در مارس 2015 شد پس از بیش از دو دوز در جانشینی سریع.

در مارس 2015 دایان بود در اتاق خواب خود را در حالی که اما در دن در این نزدیکی هست. “من می شنوم او را خواستار و آن را نزدیک و نزدیک تر” دایان به یاد. “چیزی که بعد از شما می دانم که او می خواهم خزید از دن تمام راه را به اتاق خواب من است.” دایان خودش پرسید: “آیا من فقط با دیدن این؟” او را برداشت دخترش را اجرا درآمد و او را به پایین سالن. سپس او بازگشت به اتاق خواب و به نام “اما اینجا می آیند.” دختر کوچک crawled شده به آغوش مادرش. گریه دایان فکر کردم: “ما به چیزی در اینجا!”

در واقع آنها بودند. کارآزمایی بالینی برای nusinersen ثابت آنقدر موفق بود که آن را به پایان رسید یک سال زود است. سازمان غذا و دارو مورد تایید مواد مخدر تحت نام تجاری Spinraza در دسامبر 2016. بیش از 8,400 بیماران در 40 کشور در حال حاضر مصرف آن است. بیست و پنج نوزادان با شدید ترین SMA جهش داده شد این دارو در هنگام تولد. آنها چهار سال در حال حاضر و در حال توسعه به طور معمول. “اگر من تا به حال انجام هیچ چیز دیگری اما توسعه Spinraza آن می شده اند به اندازه کافی” Crooke می گوید.

دایان و مت لارسون با هفت سال دختر قدیمی, اما. “ما به چیزی در اینجا!” گریستم دایان در سال 2015, وقتی, اما, که رنج می برد از آتروفی عضلانی نخاعی (SMA) قادر به خزیدن به درون ماه پس از دریافت آنتی سنس دارو nusinersen (نام تجاری Spinraza). اعتبار: Ethan هیل

اما Spinraza نیز نمایشگاه در حمایت از این استدلال که ASOs در نهایت دستیابی به پتانسیل کامل خود را. این اولین ASO به رخ کشیدن چنین نتایج چشمگیر و موفقیت تجاری. این دارو به دست آورده Krainer و بنت, چند دلار 2019 دستیابی به موفقیت جایزه. آن را نیز قرار داده و در رسیدن به یک وسوسه انگیزی تنظیم عصبی اهداف مانند بیماری هانتینگتون و اسکلروز جانبی آمیوتروفیک (ALS). “ما کشف اساس ژنتیکی برای بسیاری از این بیماری ها در 1990s” بنت می گوید. “از آن گرفته شده ما 25 سال برای ترجمه این واقعا مهم اکتشافات علمی به داروهای بالقوه است. [با Spinraza,], آن بود که نفس تقریبا به درک که ما تا به حال یک تکنولوژی است که می تواند چنین تاثیر گسترده در بیمارانی که هیچ درمان های در دسترس به آنها.”

مانند راه دور دوندگان شده اند که آموزش در ارتفاع آنتی سنس دانشمندان قرار داده اند در سخت مایل به بهینه سازی شیمی و تحویل oligonucleotides. در حال حاضر آنها در سطح دریا و سرعت. بیش از 100 مواد مخدر در توسعه خط لوله برای همه چیز از بیماری آلزایمر به فشار خون بالا. همه به خط پایان برسد اما از جمله Spinraza هشت نفر تایید شده اند تا کنون در آمریکا و اروپا و همه برای بیماری های نادر است. داروهای هانتینگتون و ALS در مراحل نهایی آزمایشات بالینی. در یک تاریخی برای اولین بار در یک پزشک در بیمارستان کودکان بوستون ایجاد یک سفارشی آنتی سنس دارو برای یک دختر کوچک با یک ultrarare بیماری در کمتر از یک سال. “مردم شده اند صحبت کردن در مورد بیولوژیک درمان به 30 سال و چه فوق العاده ای است که آن را شروع به اتفاق می افتد می گوید:” متخصص مغز و اعصاب رابرت براون از دانشگاه ماساچوست و مدرسه پزشکی, است که یک رهبر در ALS پژوهش است. (بیولوژیک مواد مخدر هستند کسانی که ساخته شده از موجودات زنده است.) “این یک بازی واقعی تعویض.”

حس و آنتی سنس

DNA را فراهم می کند پایه طرح برای زندگی, اما آن را به عنوان خوانده شده و ترجمه شده به اقدام از طریق تولید پروتئین که انجام بسیاری از کار ها در بدن است. چون دستورالعمل کد گذاری شده در DNA هستند بنابراین مهم فرایند ترجمه شده مکانیسم های حفاظتی ساخته شده را به آن. وجود دارد مقدار زیادی از تکرار ابتدا با دو رشته نوکلئوتید که فایل های فشرده با هم به شکل DNA دو مارپیچ. یکی به عنوان یک الگو تخمگذار پایین توالی از چهار پایگاه را تشکیل می دهند که مولکول DNA: adenine (A) thymine (T) گوانین (G) و cytosine (C). هر یک از رشته ها می خواند که الگو و پایین یک مکمل مجموعه ای از پایگاه های. هر پایه در یک رشته است که همیشه می چرخاند و مخالف خاص خود شریک: همیشه یک جفت با T و C با G. برای اطمینان از دقت RNA تنها کد دستورالعمل در nontemplate رشته برای ایجاد پروتئین است. زیست شناسان تماس دو رشته با انواع نامها از جمله حس و آنتی سنس است که ASO تکنولوژی نام آن است.

گاهی اوقات نتایج نهایی—پروتئین—نمی آیند درست است. می توان آنها را overproduced یا underproduced در نتیجه بیماری است. کوچک مولکول مواد مخدر که اکثر دارو در بازار هدف پروتئین های مرتبط با بیماری است. آنتی بادی های مونوکلونال دیگر عمده کلاس از مواد مخدر به طور کلی اتصال به پروتئین و تحریک سیستم ایمنی بدن یک بیمار به آنها حمله. در مقابل هدف با داروهای آنتی سنس است به اخلال در روند زودتر. آنها طراحی شده اند به جای معیوب RNA در طول فرآیند رونویسی با خوراکی به محل با توجه به استاندارد پایه-جفت شدن قوانین و در نتیجه افزایش سرعت تولید پروتئین.

موازی تلاش شده است با تمرکز بر آنچه شناخته شده به عنوان RNA تداخل یا RNAi. این تکنولوژی کشف شد فقط وقتی که آنتی سنس داده شده بود تا برای مرده پس طرفداران آن اجتناب مدت اما مواد مخدر به دست آمده از دو روش مرتبط هستند. “من فکر می کنم از آنتی سنس به عنوان جنس و RNAi به عنوان یک گونه” بنت می گوید. تفاوت در این است که RNAi مواد مخدر دو رشته در حالی که ASOs تنها یک. اما هر زنجیره ای است که در کوتاه مدت—معمولا 15 تا 20 نوکلئوتید—در نظر گرفته شده است oligonucleotide.

تطبیق پذیری از oligonucleotide تکنولوژی مواد مخدر مشتق از راه آن جدا دو عنصر حیاتی: پلت فرم یا مولکولی و خواص است که تعیین مواد مخدر تحویل و توزیع را به بافت ها و دنباله ای از پایگاه های لازم برای هدف قرار دادن یک ژن خاص. توالی های مختلف از پایگاه های خود را از اطلاعات موجود در مواد مخدر متمایز اما آنتی سنس مواد مخدر با همان تغییرات شیمیایی تمایل به رفتار در روش های مشابه در بدن است. “این چیزی است که به ما اجازه می دهد به سرعت حرکت می کند هنگامی که یک پلت فرم است که به منظور رساندن به بافت های مورد علاقه می گوید:” جاناتان وات یک اسید نوکلئیک شیمیدان در دانشگاه ماساچوست و دانشکده پزشکی. “برروی آن بکشید دنباله ای از پایگاه های ما می توانید با شماره گیری کاملا متفاوت هدف با استفاده از اطلاعات از یک ژنوم توالی آزمایش از یک بیمار مبتلا به یک بیماری نادر و یا از ژنوم پایگاه داده. قادر به استفاده از این اطلاعات به طور مستقیم و منطقی بسیار قدرتمند است.”

یک راه دور اجرا

ایده استفاده از اطلاعات ژنتیکی به مواد مخدر است که می تواند با اتصال به RNA بوده است از سال 1978. اما وجود دارد یک میزبان از سوالات پاسخ داده نشده: چگونه شما را به یک oligonucleotide به مواد مخدر ؟ چرا اتصال به RNA تولید یک اثر است ؟ با این وجود ایده های جذاب به اندازه کافی به Crooke که در سال 1989 او در سمت چپ و موقعیت خود را به عنوان رئیس پژوهش و توسعه برای SmithKline (شرکت گلاکسو) برای ایجاد یک شرکت اختصاص داده شده به توسعه تکنولوژی آنتی سنس. او پیوست و در آنجا با همسرش, Bayer, همچنین یک داروشناس و توسط همکاران از جمله بنت و Monia. (در اصل به نام Isis این شرکت در نهایت تغییر نام آن به دلایل روشن به Ionis داروسازی.)

یک تعداد انگشت شماری از شرکت های دیگر آغاز شده است تا به دنبال آنتی سنس در حدود همان زمان اما یکی یکی آنها را رها کرده و به شکار. رهبر یکی از مایکل Riordan علوم جلعاد اعلام کرد در سال 1995 که آنتی سنس کار نمی کند. برای یک زمان آن را به نظر می رسد که مشکلات سمیت خارج از هدف اثرات و عدم قدرت ممکن است غلبه بر نمی شود.

اما Crooke و همکارانش سرسختانه حل مشکلات علمی در یک زمان. یک دیوار بالا از اختراع ثبت شده در Ionis دفتر مرکزی در نزدیکی سن دیگو گواه به کار خود را. اولین آنها تا به حال به توسعه لازم شیمی. برای مثال با تغییر یک موقعیت کلیدی (2) در ریبوز قند در RNA و DNA از ASOs آنها قادر به افزایش میل ASOs برای RNA گیرنده در نتیجه به طور چشمگیری کاهش دوز لازم. دیگر تغییرات شیمیایی بهبود ایمنی و تحمل پذیری. آنها همچنین دریافتند که مواد مخدر گرفته تا به بافت در هنگام تحویل به طور مستقیم به سلول ها در فرهنگ اما Ionis دانشمندان ساخته شده جهش به تست مواد مخدر در حیوانات به هر حال. Monia که زد توسعه مواد مخدر برای Ionis وضوح به یاد لحظه ای که او در یک آزمون شیمیایی استفاده شد برای اندازه گیری سطح خاص RNA و دیدم تقریبا هیچ اثری از آن—این دارو تا به حال وارد سلول ها در اکثر بافتها و آنها تا به حال با موفقیت زدم RNA بیان.

زمان را صرف کار بر روی سرطان را ثابت کند که همه پربار بنت می گوید. (امیدوار کننده با دقت بیشتری طراحی آزمایش ها در خط لوله, با این حال.) چه کار شدند مواد مخدر با اهداف خاص معمولا برای بیماری های نادر که برای اثبات مفهوم است که ساده تر برای ایجاد. اولین ASOs شد برای بیماری های چشم و بعد از آن کبد که در آن جذب کار می کند به خصوص به خوبی. داروهای موثر بودند اما آنها در نهایت نه به صورت تجاری قابل دوام چرا که راه حل های بهتر آمد.

جدیدترین oligonucleotide داروهای طراحی شده برای مقابله با بیماری های نادر است. یکی Exondys 51 که اهداف دوشن دیستروفی عضلانی شدید و پیشرونده بیماری دژنراتیو ناشی از جهش در ژن تولید پروتئین dystrophin. Annemieke Aartsma-Rus از مرکز پزشکی دانشگاه لیدن در هلند است که رئیس جمهور از Oligonucleotide درمان جامعه است که یک متخصص در دوشن و کمک به توسعه مواد مخدر است. شده است کمتر دیدنی و جذاب از Spinraza اما در قدرت از نتایج اولیه نشان می دهد افزایش dystrophin سطح دارو دریافت شتاب تصویب قانونی. شرکت بازاریابی آن (که در آن Aartsma-Rus سهام) نیاز به نشان می دهد تا سال 2021 که آن را می سازد تفاوت معنی دار در چگونه یک بیمار توابع.

اولین RNAi مواد مخدر Onpattro ساخته شده توسط بوستون مبتنی بر زیست فناوری شرکت Alnylam دارو تصویب شد و در سال 2018 برای درمان ارثی فرم از آسیب های عصبی. تایید Ionis ASO مواد مخدر به نام Tegsedi رفتار همان چیزی که. تمرکز در حال حاضر برای همه oligonucleotide, درمان ارائه شده است بیشتر مواد مخدر بیشتر مولد به بیشتر نقاط بدن. “بسیاری از مردم در صبر و انتظار حالت” Aartsma-Rus می گوید. “آنها در حال حاضر ببینید که اگر آنها شروع به آنها را از دست رفته قایق.”

اما بازی در یک مجموعه نوسان در نزدیکی خانه اش. با تشکر از موفقیت در آزمایش های بالینی از nusinersen مربوط به او و دیگران بیش از 8,400 مبتلايان در سراسر جهان در حال حاضر مصرف مواد مخدر است. دستیابی به موفقیت موجب شده است زمینه آنتی سنس درمانی است که به نظر می رسد به خصوص موثر برای بیماری های عصبی از منشاء ژنتیکی. اعتبار: Ethan هیل

امیدوارم که برای مغز

برای مدت زمان طولانی آنتی سنس شرکت تا حد زیادی نادیده گرفته و عصبی به دلیل اهداف oligonucleotides به طور کلی نمی عبور از سد خونی مغزی. اما بنت فکر می کردم که ارائه آنها را به طور مستقیم به مایع مغزی نخاعی از طریق سوراخ کمری ممکن است کار می کنند. او تحت فشار قرار دادند و تردید Crooke به او اجازه دهید سعی کنید. “من تا به حال بسیاری از رزرو, اما ایده این است که به می گویند بله” Crooke می گوید. “”هیچ” ساخته شده است هرگز به مواد مخدر و ” هیچ ” ساخته شده است هرگز کسی بهتر است.” آنها شروع به مطالعات اکتشافی با یک مدل موش هانتینگتون یک نامزد برای آشکار ASOs به دلیل آن است که به طور مستقیم مرتبط به یک جهش خاص. افراد مبتلا به هانتینگتون حمل تکرار دنباله ای از یک سه گانه از پایگاه جفت, CAG, که در نتیجه در سطوح سمی از huntingtin پروتئین و باعث مترقی تفکیک سلول های مغز. در موش های بنت و همکارانش دریافتند که آنها می تواند به کاهش سطح جهش پروتئین است. “موش در واقع بهبود یافته” بنت می گوید.

در ضمن Krainer شد بررسی قرار میگیرند. دیگران تا به حال کشف شده است که افراد سالم باید دو نسخه از یک انتقادی موتور نورون ژن SMN1 و SMN2, اما دومی باعث می شود بسیار کمی عملکردی پروتئین SMN. افراد مبتلا به SMA ندارد عملکردی SMN1 ژن و خود را شکسته کپی از SMN2 نمی تواند انجام کار خود را. امتداد DNA شامل هر دو “اگزون,” برنامه نویسی توالی که بیان شده (از این رو “سابق” را به نام خود) و “اينترون” این noncoding امتداد بین اگزون. یک فرآیند به نام RNA splicing می پیوندد اگزون با هم و باطل اينترون. این SMN2 ژن تا به حال یک تنوع است که ارائه آن را غیر فعال باعث خاص برنامه نویسی, تکه اگزون 7 به توان نادیده گرفت. Krainer و بنت گمان که یک ASO می تواند نیرویی که آموزش تکه را شامل می شود. در سال 2008 آنها تا به حال نشان داده است که ASO آنها ایجاد کرده بود مشغول به کار در موش سوری با رفع پیرایش نقص است. آزمایش های بالینی در انسان به دنبال.

“این است آنچه به نام اصلاح کننده بیماری, درمان,” Krainer می گوید از Spinraza. “این است که نه فقط در برخورد با برخی از علائم. آن را در ریشه و علت بیماری و تغییر آن دوره است.” مداخله زود هنگام بسیار مهم است. یک فرد با علائم مانند اما لارسون در حال حاضر از دست رفته برخی از نورونهای حرکتی است که نمی توان ترمیم. اما درمان می تواند در جلوگیری از باقی مانده سلول های عصبی از مرگ خاموش و آوردن بهبود در عملکرد موتور. موفقیت در درمان نوزادان منجر به فشار برای غربالگری نوزادان برای SMA که در حال حاضر رخ می دهد در 16 متحده است. “نزدیک شما شروع درمان نسبت به تولد و یا شروع بیماری بیشتر شما می توانید رسیدن به” Krainer می گوید.

Spinraza بالینی موفقیت نشان داد که بر خلاف انتظارات آنتی سنس درمانی می تواند به خصوص موثر مغز در برابر بیماری است. عصبی اهداف را “تبدیل شدن به پایین آویزان میوه” Aartsma-Rus می گوید. چند ASO-based therapeutics در حال توسعه در هانتینگتون ، یکی از شناخته شده به عنوان RG6042 توسعه یافته توسط Ionis و روشه در فاز 3 کارآزمایی بالینی. زودتر ایمنی و تحمل پذیری مطالعات نشان داد که ممکن است به سطوح پایین تر از جهش پروتئین می گوید اسکات Schobel بالینی, علوم رهبر جهانی هانتینگتون ASO برنامه برای روشه اما “آنچه در حال حاضر بالینی واردات از که؟” جریان محاکمه باید به این پرسش پاسخ. “ما را در نظر بگیرید حتی 30 درصد کاهش از کاهش یک پیروزی” Schobel می گوید. آن را به مقدار دادن بیماران سه تا چهار ماه از یک سال در حالی که آنها هنوز هم کاربردی است.

همچنین شناخته شده به عنوان بیماری لو گرینگ ALS پیچیده تر است چرا که در اکثر 10 درصد از موارد را به روشنی علت ژنتیکی است که اجرا می شود از طریق خانواده ها است. شایع ترین فرم به ارث رسیده است ناشی از یک جهش در یک ژن به نام C9orf72; یکی دیگر از ژن SOD1, باعث می شود حدود 20 درصد از موارد خانوادگی. آن را تا کسری از تمام موارد اما وعده آنتی سنس است تزریق جدید امید وجود دارد که در آن قبلا کمی. “خلق و خوی من است آسمان بالا می گوید:” ALS محقق قهوه ای که رهبری این تیم که شناسایی SOD1 در سال 1993. مطالعات بالینی برای داروهای آنتی سنس به درمان هر دو C9orf72 و SOD1 اشکال این بیماری در حال انجام است. داروهای ثابت کرده اند که امن و قابل تحمل و سرکوب فعالیت جهش پروتئین است.

بخشی از آنچه را که پزشکان مانند قهوه ای خیلی هیجان زده است که آنتی سنس نیز ساخته شده این امکان را به توسعه داروهای بیماران منحصر به فرد. یک جوان آیووا زنی به نام Jaci Hermstad که دارای یک شکل بسیار نادری از ALS ناشی از یک جهش در یک ژن به نام FUS, شروع مصرف مواد مخدر خیاط ساخته شده برای او در تابستان 2019. تا کنون او است که تحمل آن به خوبی وجود داشته است و پیشرفت های کوچک مانند او به دست آورد توانایی به حرکت بازوی او.

مواد مخدر برای میلا

مواد مخدر برای فقط یک نفر بود که داستان های علمی تخیلی تا متخصص مغز و اعصاب تیموتی یو بیمارستان کودکان بوستون ایجاد یک دارو در کمتر از یک سال (از زمان ثبت) برای میلا Makovec در حال حاضر نه ساله. میلا دارای یک ultrarare بیماری به نام چاق شدن بیماری است که واقعا یک خانواده از اختلالات است که در آن جهش باعث رسوب پروتئین و چربی در سلول است. کودکان با چاق شدن به ندرت زنده ماندن به دوران جوانی.

مانند بسیاری از مردم با چاق شدن, میلا بود غیر منتظره به خوبی هماهنگ و کلامی در اوایل. اما در زیر انگشتان خود شروع به چرخش به سمت داخل. بین چهار و پنج رو clumsier و شروع به از دست دادن بینایی خود را. پزشکان در بیمارستان کودکان ایالت کلرادو در نهایت متصل میلا علائم با یک جهش ژن برای چاق شدن که او انجام شده است.

اما چاق شدن نیاز به دو ژن جهش. میلا مادر, جولیا Vitarello رفت و به دنبال کسی است که می تواند به طور کامل دنباله میلا ژنوم را برای تایید تشخیص است. او و میلا پدر هم می خواستم به دانم که آیا آنها کودک جوان Azlan بود در خطر است. در ژانویه 2017 او درخواست رسیده یو را از طریق رسانه های اجتماعی.

یو این تیم بود که توالی و متوجه شد گم شده دوم جهش. آن را ناشی از پریدن ژن یا transposon یک توالی نوکلئوتید که تکرار و حرکت به یک نقطه در ژنوم جایی که به آن تعلق ندارد. کشف معنای Azlan امن بود. آن را نیز به یو ایده: ممکن است آن را ممکن است برای ایجاد یک دارو برای میلا. “ما متوجه ما می تواند به جلو Spinraza ترفند” یو می گوید. “اما به جای استفاده از یک آنتی سنس oligo به زور یک اگزون بود که نادیده گرفته می شود را شامل می شود ما با استفاده از یک آنتی سنس oligo به تعطیل یک اگزون است که در راه است.”

پس از چند شرکت های دارویی demurred یو نظارت تولید مواد مخدر خود را. برخی از $3 میلیون Vitarello تا به حال مطرح شده در جستجوی درمان رفت به پروژه (او ترجیح می دهد برای مشخص کردن چقدر). یو به نام مواد مخدر milasen برای تنها بیمار که خواهد آن را دریافت و میلا کردم اولین دوز در ژانویه 2018. سپس او نابینا بود و دچار تشنج 20 تا 30 بار در روز برخی از ماندگار برای چند دقیقه. آسیب در حال حاضر انجام می شود به میلا بدن نمی تواند تعمیر شود اما با درمان تشنج او به زودی کاسته. پس از چهار یا پنج ماه آنها ماندگار شدند و تنها چند ثانیه به جای دقیقه است. Vitarello می گوید که به تازگی با کمک میلا حتی راه می رفت تا از پله ها با متناوب ،

زمانی که یو گزارش میلا داستان در مجله پزشکی نیوانگلند در اواخر سال 2019 آن عناوین ساخته شده. همچنین نگرانی در مورد هزینه و اخلاق در حال توسعه یک دارو برای یک فرد است. (هر دو یو نهادی هیئت بررسی و مورد تایید FDA milasen.) Bioethicist سارا Goldkind سابق FDA کارمند و همچنین به عنوان یک مشاور در بیماری نادر و برنامه و مشاور milasen می گوید که فرآیند بسیار مهم است در چنین وضعیت غیر معمول. تست های ایمنی و اثربخشی هنوز هم باید انجام شود, اما هم وجود دارد بسیاری از شرایط کاهش—این بسیار نادر و مرگبار و به سرعت در حال پیشرفت بیماری بدون درمان—که ممکن است اجازه می دهد FDA به تکیه بر روی یک کافی و کنترل شده مطالعه به جای دو معمولا مورد نیاز است. “وجود دارد نیاز به برخی از تفکر انعطاف پذیر از نظر مقررات اعمال” Goldkind می گوید.

Crooke که پا را از در حال اجرا Ionis روز به روز راه اندازی یک بنیاد برای حمایت از توسعه سفارشی آنتی سنس داروهای ultrarare ها تاثیر خیلی کمی از مردم به دوام تجاری. Vitarello و یو هم امیدواریم که به شخصی درمان های در دسترس برای همه کودکان مانند میلا. یکی از مزایای استفاده از آنتی سنس است که چنین فردی مواد مخدر ایجاد می شود نه تنها سرعت بلکه نسبتا ارزان با وجود مبالغ قابل توجهی صرف Spinraza و milasen.

اما فلامینگو

مانند میلا اما لارسون درمان نیست. این سلول های عصبی او را از دست داده اند و نه جایگزین شده است و او دارای تغییرات اسکلتی است که احتمال دارد به طور دائم. در Larsons’ وجود دارد و وسعت گسترده ای از uncarpeted کف چوب, بهتر, برای, اما, که فقط تبدیل هفت به زوم در اطراف صندلی چرخدار او خواستار مسابقه ماشین. او در درجه اول و مورد علاقه خود را بخشی از روز است که زنگ تفریح که او را دوست دارد به بازی بر روی اسلاید و بالا و پایین رفتن.

هنگامی که بر روی صندلی چرخدار است, پارک, پدر و مادر حمل خود را از یک اتاق به اتاق. او می خزد در اطراف او playroom برای نشان دادن اسباب بازی مورد علاقه او یک پاکت پی سی پولی بازار. اما با واکر و پرانتز متصل به یک جفت از sparkly, صورتی, کفش ورزشی, اما می توانید در چند مرحله تحت قدرت خود. و در اتاق ناهار خوری با یک دست بر روی میز او می ایستد و روی نیمکت کنار دیوار مثل فلامینگو و فریاد “هی نگاه ایستاده با یک پا!”

زندگی هنوز هم سخت Larsons اعتراف, اما آنها دیگر ناامیدی. آنها امیدوارند اما می تواند به طور مستقل زندگی می کنند. و آنها هیجان زده است که نوزادان در Spinraza انجام می دهند تا به خوبی. “ساخته شده است که قلب من کامل” دایان می گوید: به چشم او خوب است. “در برخی از رابطه با آن را کمی دیر اما اما او کمک کرد تا راه را برای کسانی که بچه کوچک.”

Graphic shows why SMN protein production goes awry in people with spinal muscular atrophy and how nusinerson (an antisense oligonucleotide therapy) results in stable SMN
اعتبار: مسا شوماخر

tinyurlis.gdv.gdv.htu.nuclck.ruulvis.netshrtco.detny.im