شکسته ‘قوانین’ منجر به پروتئین توده در بیماری هایی مانند ALS

تحقیقات جدید کشف قوانین اساسی است که هنگامی که شکسته کمک به بیماری های عصبی مانند ALS.

انبوهی از پروتئین در داخل سلول ها یک موضوع شایع در بسیاری از بیماری های عصبی از جمله اسکلروز جانبی آمیوتروفیک (ALS) یا بیماری لو گریگ.

این توده یا جامد مصالح پروتئین به نظر می رسد ناشی از اختلال در فرایند شناخته شده به عنوان مایع-مایع فاز جدایی (LLPS) که در آن فرد پروتئین ها با هم می آیند به شکل یک مایع مانند قطرات.

به درک چگونه فرآیند می رود چپ چپ محققان نیاز به درک بهتری از مکانیسم است که درایوهای LLPS در وهله اول. آنچه در آن است در مورد هر یک پروتئین است که باعث می شود آن را متراکم به یک مایع ؟

کاهش تعداد برچسب بی ثباتی قطرات چنین است که آن میریزد پروتئین موثر تر و بیشتر پروتئین تجمع در فاز رقیق. (اعتبار: واشنگتن ایالات متحده در سنت لوئیس)

تحقیقات جدید کشف کلید ترجمه الگوهای نوشته شده به انواع خاصی از پروتئین توالی که منجر به LLPS.

از همه محققان همچنین کشف چگونه ترتیبات خاص از اسیدهای آمینه که ولگرد از الگوی می تواند تاثیر منفی فاز جدایی و منجر به شکل گیری جامد مصالح به جای مایعات.

مانند روغن و سرکه

هنگامی که سلول های خاصی هستند تاکید کرد که اتفاق می افتد به طور منظم پاسخ سلولی پروتئین های متراکم به membraneless organelles—پیچ و تابدار مایع مانند قطرات که در تعریف مرزهای اما هیچ delimiting غشاء.

قطرات فرم از طریق LLPS پدیده ای که از نظر مفهومی شبیه به فرایند که در آن روغن و سرکه جدا از یکدیگر تشکیل همراه قطرات مایع.

اگر چه آن را به نام فاز جدایی LLPS است که واقعا یک فرایند آمدن با هم و یا متراکم. آزادانه تغلیظ پروتئین ها در یک مایع از نوع فاز; تر و محکم بسته بندی شده آنها بیشتر به جامد تبدیل شدن آنها به.

تحت برخی شرایط اغلب به دلیل جهش های سیار فرایند باعث می شود برخی از مواد در این پروتئین غنی از قطرات همچنین به عنوان شناخته شده biomolecular ميعانات به جلوه های ویژه گرافیکی به بیشتر جامد مصالح.

کاهش بیشتر در تعداد برچسب های منسوخ قطرات سازند. (اعتبار: واشنگتن ایالات متحده در سنت لوئیس)

ذاتا بی نظم مناطق (IDR) از پروتئین درایو تراکم در بسیاری از موارد. این امتداد از پروتئین با هیچ تعریف شده شکل سه بعدی و در عین حال آنها از ویژگی های برجسته در نقش های کلیدی عملکرد به خصوص در مغز است.

Rohit Pappu استاد مهندسی در McKelvey دانشکده مهندسی در دانشگاه واشنگتن در سنت لوئیس و همکاران او تا به حال نشان داده است که بخش های خاصی از IDRs شد چسبنده—آنها تمایل به چسبیدن به یکدیگر در همان پروتئین و یا در کسانی که در این نزدیکی هست.

این “برچسب” که در واقع اسیدهای آمینه در پروتئین های زنجیره ای و مواد بین آنها به نام “spacers” هستند که پایه و اساس برچسب-و-برای دیدن مدل یک چارچوب مورد استفاده برای توصیف LLPS.

گرفتن تصویر بزرگتر

سعی کنید به شناسایی کلید پوستر که مسئول رانندگی فاز جدایی محققان آغاز شده توسط رعایت تعاملات اساسا در واحد اسید آمینه قطعنامه با استفاده از طیف سنجی رزونانس مغناطیسی هسته.

نتایج حاصل از آزمایش های خود را کشف است که اسیدهای آمینه مهم بودند اما نمی تواند ارائه این نوع از تصویر جامع مورد نیاز را به طور کامل درک رابطه بین برچسب جداکننده و LLPS.

سپس محققان توسعه منبع باز محاسباتی روش شناخته شده به عنوان PIMMS (پلیمر تعاملات در چند مخلوط) می رسند کمی و اخباری درک کنش های میان پوستر که درایو فاز جدایی.

آنها با استفاده از اضافی آزمایش آزمایشگاه در بیمارستان کودکان سنت جود برای تست و تایید پیش بینی های خود را.

هم مدل و آزمایش نشان داد جنبه های جدیدی از رابطه بین این برچسب و فاز جدایی.

اگر چه این مدل نشان داد تغییرات در تعداد و قرار دادن برچسب “این الگودهی از برچسب در امتداد زنجیره ای بود که به خوبی حفظ” Pappu می گوید. “هنگامی که شما نگاه کنید به چیزی است که به خوبی حفظ شده در تکامل شما تصمیم می گیرید که آن را تکاملی مهم است.”

بنابراین طبیعی است که محققان با استفاده PIMMS برای دیدن چه اتفاقی خواهد افتاد اگر این مهم الگوی تغییر یافتهاست.

این تیم پرسید: “چه اتفاقی می افتد اگر ما فقط به تمامی این برچسب قرار داده و آنها را درست در کنار یک دیگر؟” اولین کلید پیدا کردن نشان داد که تعاملات برچسب آنقدر قوی است که پروتئین ها شروع به چسبیدن به یکدیگر ستون و رو به رشد در نهایت رشد متراکم به اندازه کافی برای تبدیل شدن به بیشتر جامد از مایع است.

جداکننده بین برچسب

کلید دوم پیدا کردن یک درک بهتر از اهمیت مناطق بین برچسب ها—جداکننده. مانند noncoding یا “آشغال” DNA حلقوی در ابتدا نشان داد برخی از جالب صفات اما به نظر نمی رسد جدایی ناپذیر نقش پروتئین در عملکرد است.

معلوم جداکننده بسیار مهم برای درک LLPS. “Spacers رقیق قدرت تعامل برچسب, که اجازه می دهد تا برای تشکیل یک مایع می گوید:” Tanja Mittag سنت جود. “بدون جداکننده های برچسب خواهد بود بیش از حد نزدیک و پروتئین همیشه متراکم به جامد.

آشنایی با قوانین که درایو LLPS می دهد محققان یک راه جدید برای “خواندن” پروتئین ها برای تعیین اینکه آیا آنها را متراکم به یک مایع یا به مشکل بیشتر به صورت جامد.

LLPS مربوط است به بیش از بیماری های عصبی. آن را نیز دارای پتانسیل برای تبدیل درک ما از مکانیسم های زیر بنایی بسیاری از فرآیندهای بیولوژیکی. “این مدل که مربوط به آشنایی با سرطان می گوید:” Mittag, به دلیل کاربرد آن در انواع مختلف پروتئین است.

“ما در حال صحبت کردن در مورد چیزی که نوشته شده را به یک مولکول دادن به شما چیزی است که آشکار تقریبا در سلولی در مقیاس” Pappu می گوید. “در حال حاضر شما می توانید بازی بازی های مهندس و طراحی همه چیز. شما می توانید فکر می کنم در مورد اختلالات عصبی و ایجاد حس از آنچه که ممکن است اشتباه رفتن.”

این تحقیق به نظر می رسد در مجله علوم.

بودجه برای تحقیقات در آمد از St. Jude children’s Research Hospital تحقیقات مشترک در Membraneless Organelles بهداشت و بیماری ها; ایالات متحده آمریکا, بنیاد ملی علوم; انسان علم مرز برنامه; آمریکا فدراسیون برای پیری تحقیقات و ALSAC های جمع آوری کمک های مردمی و آگاهی سازمان از سنت جود.

منبع: دانشگاه واشنگتن در سنت لوئیس

tinyurlis.gdv.gdv.htu.nuclck.ruulvis.netshrtco.detny.im